Diabetes mellitus tip 1

Diabetes mellitus tip 1

Diabetes tip 1 se najčešće javlja kod mlađih osoba (ispod 30-te godine života), sa pikom u vreme puberteta. Autoimunim procesom, koji je u osnovi oboljenjaa,  B ćelije pankreasa su praktično uništene, insulina u cirkulaciji praktično nema, glukagon je povišen. Beta ćeilje ne reaguju na stimuluse,  i u takvim uslovima bez insulina, jetra, mišići i masno tkivo ne samo da ne mogu da absorbuju glikozu (ćelije galaduju), već je i oslobađaju.

Učestalost

Oko 9% dijabetičara u Severnoj Americi i 20% u Skandinaviji ima dijabetes tip 1. Najčešće se javlja kod mladih, ali može da se javi i kod starijih negojaznih osoba. Incidenca diabetesa tip 1, kao procenat pojave u određenoj populaciji, u vremenskom periodu od godinu dana, pokazuje velike razlike u različitim geografskim područjima i različitim etničkim grupama. Najveća incidenca utvrđena je u Finskoj, a najmanja u Japanu. Postoje razlike i između Skandinavskih zemalja, ali i između etničkih grupa. Tako je u Izraelu stopa incidence kod Jevreja i do pet puta veća nego kod Arapa. Velika je incidenca i na Malti i Sardiniji, ostrvima u Mediteranu.

Postoje različite pretpostavke za ove razlike u incidenci, ali pravih odgovora još uvek nema. Što se tiče Malte i Sardinije pretpostavlja se da je posledica genetske selekcije usled malarije koja je bila čest uzrok smrtnosti na navedenim ostrvima. Incidenca dijabetesa tipa 1 povezana je sa učestalošću određenih antigena HLA sistema.

Bolest se javlja najčešće u osoba sa nalazom DR 3 i/ili DR 4 HLA antigena. Takođe je pokazano da je učestalost povezana sa nedostatkom aminokiseline asparagina na 57-oj poziciji beta lanca D HLA antigena. Ipak samo 3% osoba u kojih postoji ovaj marker oboli od dijabetesa tipa 1. To upućuje i na uticaje faktora životne sredine koji se nadovezuje na genetsku predispoziciju. Tako se beleži češća pojava dijabetesa tipa 1 u jesenjim i zimskim mesecima, kada su i češće virusne infekcije.

Pri tome geografski položaj ne igra značajnu ulogu. Na nastanak dijabetesa utiču i fiziološki uticaji, odnosno lučenje određenih hormona. Najveća  učestalost ovog tipa dijabetesa je od jedanaeste do trinaeste godine života, što se povezuje sa povećanim lučenjem hormona rasta i polnih hormona u navedenom periodu, a poznato je da ovi hormoni imaju dejstvo suprotno insulinu.

Uzrok nastanka

Radi se o kataboličkom poremećaju kod kojeg je cirkulišući insulin praktično odsutan, glukagon je povišen i beta ćelije pankreasa ne mogu da odgovore ni na jedan stimulus. U odsustvu insulina tri glavna ciljna tkiva na insulin (jetra, mišići i masno tkivo) ne samo da ne mogu da apsorbuju hranljive sastojke već oslobađaju glikozu, aminokiseline i masne kiseline u cirkulaciju, a iz svojih depoa. Promene u metabolizmu masti dovode do produkcije i akumulacije ketona. Ovo stanje postprandijalnog gladovanja može biti prekinuto samo davanjem insulina.

Što se tiče genetike u tipu 1 dijabetesa ona je manje izražena nego u tipu 2. Samo 30-40% identičnih blizanaca sa tipom 1 dijabetesa razvija bolest. Ovo ukazuje i na značaj faktora spoljašnje sredine na indukciju dijabetesa. Nasuprot ovome identični blizanci sa tipom 2 dijabetesa gotovo uvek razvijaju dijabetes i to obično u roku od godinu dana.

Tip 1 dijabetes nastaje kao posledica infektivnih ili toksičnih faktora spoljašnje sredine, koje u genetski predisponirane osobe aktiviraju imuni sistem, koji uništava beta ćelije. Faktori spoljašnje sredine uključuju viruse (zauški, rubeole, koksaki virus B4), toksične hemijske agense (vakor- nitrofenil ureja – otrov za miševe) i druge citotoksine kao što je hidrogen cijanid. Porodična sklonost za tip 1 dijabetesa u velikoj meri zavisi od gena na kratkom kraku hromozoma 6. Najvažniji od njih je HLA klase II, molekuli DQ i DR, čiji se antigeni kod ispoljava na površini makrofaga i beta limfocita. Nasuprot DR genu koji pokazuje polimorfizam samo u beta subjedinici, DQ gen pokazuje polimorfizam i na alfa i beta subjedinici. Od oko 21 poznatih DR gena samo DR 3 i DR 4 predstavljaju veliki faktor rizika za tip 1 dijabetesa.

Čak 95% onih sa dijabetesom tipa 1 imaju DR 3 i/ili DR 4 gen u poređenju sa 45-50% nedijabetičara. Postojanje i jednog i drugog gena predstavlja najveći rizik. Oko 2% dece se rađa sa ovim genima  i oni čine oko 40% sve dece koje razvijaju tip 1 dijabetes. DQ geni mogu biti i znak zaštite od dijabetesa posebno HLA-DR

Koncept autoimune destrukcije beta ćelija  se potvrđuje uspehom imune supresivne terapije koji prekida progresiju insulinske zavisnosti u značajnom broju novootkrivenih tip 1 dijabetičara. Takođe, T limfociti su prisutni u ćelijama ostrvaca dece koja su upravo razvila tip 1 dijabetes, a u serumu su prisutna auto antitela na proteine beta ćelija i pre nastanka tipa 1 dijabetesa i neko vreme nakon postavljanja dijagnoze.

Imuni sistem greškom cilja proteine beta ćelija, koji su homolozi sa određenim virusnim ili drugim stranim peptidima (kao što su delovi proteina kravljeg mleka). Cirkulišuća autoantitela na ćelije ostrvaca (ICA) koja su odsutna u nedijabetičara prisutna su u oko 85% dijabetičara tip 1 u prvim nedeljama nakon početka dijabetesa. Interesentno je i njihovo prisustvo i pre nastanka dijabetesa u oko 60%.  U ovih bolesnika nalazi se i prisustvo antitela na dekarboksilazu glutaminske kiseline (GAD), enzima lokalizovanog unutar beta ćelije. Goveđi albumin seruma izaziva stvaranje antitela koje napadaju beta ćelije tako da deca koja se hrane majčinim mlekom imaju manje šansi da dobiju dijabetes (Skandinavske zemlje).

S obzirom da je destrukcija beta ćelija progresivna i predstavlja jedan imuni proces sprovedeno je više istraživanja sa primenom imunosupresivne terapije na početku dijabetesa tipa 1. I pored smanjenja doze insulina i češćih i dužih remisija, zbog neželjenih  dejstava imunosupresivnih lekova (nefrotoksičnost ciklosporina) istraživanja su prekinuta. Neimunosupresivni nikotinamid, inhibitor polisintetaze, se ispituje u okviru ENDIT studije. Daje se osobama koje su pod rizikom za nastanak dijabetesa u cilju prevencije, odnosno odlaganja dijabetesa. Slično se pokušava i malim dozama inuslina.

Simptomi

  • Povećna diureza (količina izlučene mokraće) je jedan od prvih simptoma i posledica je osmotske diureze, pre svega glikozurije. Glikoza kao osmotski aktivna povlači vodu. Noćno mokrenje (nocturia) javlja se obično kod dece sa novootkrivenim dijabetesom.
  • Žeđ je posledica hiperosmotskog stanja, kao i zamagljenje vida.
  • Gubitak težine, uprkos normalnom ili povećanom apetitu, u poćetku je najpre uslovljen gubitkom vode, depoa glikogena i triglicerida. Hronični gubitak težine usled gubitka mišićne mase nastaje prelaskom aminokiselina u glikozu i ketonska tela. Smanjeni volumen plazme prouzrokuje umor i slabost kao i posturalnu hipotenziju. Gubitak kalijuma i katabolizam proteina mišića, takođe doprinose slabosti.
  • Parestezije mogu biti prisutne kod subakutnog poćetka bolesti. Posledica su prolazne disfunkcije preifernih senzornih nerava usled neurotoksičnosti hiperglikemije i obično se povlače nakon  sprovođenja adekvatne substitucione insulinske terapije.

Kod naglog početka dijabetesa tip 1, tj. naglo nastalog teškog insulinskog deficita, simptomi brzo progrediraju. Ketoacidoza ubrzava dehidrataciju i hiperosmolarnost, dovodeći do  anoreksije, mučnine i povraćanja. Kada osmolarnost plazme pređe 330 mosm/kg (normalno 285-295 mosm/kg) dolazi do poremećaja svesti, a kada se acidoza produbi sa pH ispod 7,1  dolazi do ubrzanog, čujnog disanja ( Kussmaul-ovo disanje), koje nastaje kao pokušaj organizma da izbaci ugljen dioksid. Sa padom pH ispod 7,0 kardiovaskularni sistem otežano sprovodi kompenzatornu vazokonstrikciju i može doći do cirkulatornog kolapsa.

Stanje svesti zavisi od stanja hiperosmolarnosti. Kada se insulinska deficitarnost razvija relativno polako, dovoljna nadoknada tečnosti omogućava odgovarajuću eliminaciju glikoze putem bubrega i odgovarjuću diluciju ekstracelularnog natrijum hlorida, bolesnici su relativno stabilni, a klinički nalaz je minimalan. Kada se javi povraćanje kao odgovor na pogoršavanje ketoacidoze, dehidratacija progredira i kompenzatorni mehanizmi postaju neadekvatni da održavaju osmolarnost ispod 330 mosm/kg. Može se razviti stupor, pa čak i koma.

Nalaze se znaci dehidratacije, ubrzano duboko disanje, miris na aceton, ukazujući na dijagnozu ketoacidoze. Posturalna hipotenzija ukazuje na gubitak volumena plazme, dok je hipotenzija u ležećem poožaju ozbiljan prognostički znak . Gubitak podkožnih masti i mišićna slabost su slika sporo razvijajuće insulinske deficijencije. Ponekada dolazi do uvećanja jetre i izraženih ksantoma, na fleksornoj strani ekstremiteta i zadnjici, i retinalne lipemije, što ukazuje da je došlo do hilomikronemije sa povećanjem nivoa cirkulišućih triglicerida.

Prevencija

Primarna prevencija dijabetesa tip 1 može se realizovati preko “visoko rizičnog”  ili” populaciono baziranog” pristupa. Pristup visokog rizika uključuje identifikaciju rizičnih pojedinaca (rođaci prvog i drugog stepena), a zatim prevenciju početka bolesti uticajem na genetsku osetljivost ili precipitirajuće faktore spoljašne sredine.

Populaciono baziran pristup je mnogo teži i cilj mu je modifikacija stila života ili eliminacija spoljašnih faktora, za koje je poznato da su faktori rizika za dijabetes tip.
Glavni problem u prevenciji primenom “visoko rizičnog” pristupa je da se samo 12-15% bolesti javlja u porodici, a  čak 85% sporadično. Genetska predispozicija je vezana za gen u HLA regionu, koji je lociran na kratkom kraku hromozoma šest. Brojna ispitivanja su pokazala da neki virusi (kao što su virus zauški, rubeole i Coxaki B) utiču na razvoj boleti, ali ona nije samo rezultat virusne infekcije.

Vakcinacija cele populacije  je efikasnija od vakcinacije rizičnih osoba i dijabetes tip 1 može biti smanjen za blizu 30%, što pored ostalog donosi velike materijalne uštede. Dugotrajno dojenje smanjuje, a ishrana kravljim mlekom povećava rizik za nastanak insulin zavisnog dijabetesa. To su posebno pokazale studije u Finskoj. Ovo je još jedan od dokaza prednosti dojenja beba majčinim mlekom.

Nitrozamini su  toksične supstance nađene u vakoru i streptozocinu. Postoje sigurni dokazi o dijabetogenoj ulozi ishrane namirnicama bogatim nitrosoaminom ili povećanim sadržajem nitrata u pijaćoj vodi, a samim tim o preventivnom efektu njihovog izbegavanja. Specifični cilj primarne prevencije dijabetesa tip 1 je pronaći način kako sprečiti nastanak uništenja B ćelija ili omogućiti stvaranje novih ćelija ostrvaca iz pankreatičnih duktalnih ćelija, preko specifičnih intervencija u imunom sistemu.

Nikotinamid spada u grupu vitamina B. Njegov nedostatak dovodi do pelagre, sa promenama na koži, gastrointetsinalnom traktu i nervnom sistemu. Preporučeni dnevni unos iznosi 0.30 mg/kg dnevno. Dobija se iz nikotinske kiseline. Dostupan je u rastvoru za injekcije i tabletama. Akumulira se u ćelijama ostrvaca pankreasa u 100-1000 puta većoj koncentraciji nego u krvi. Neželjeni efekti mogu biti ospa, suva kosa, muka, povraćanje, glavobolja. Glavna funkcija nikotinamida je antioksidantna u sprečavanju produkcije azotooksida i dejstva slobodnih kiseoničnih radikala. U više studija je ispitivan efekat nikotinamida u cilju prevencije dijabetesa tip 1. Početkom 90-tih završeno je ispitivanje 81.000 dece. U dece koja su imala povišen titar ICA i koja su bila na terapiji nikotionamidom, u toku četvorogodišnjeg praćenja  nađena je manja incidenca dijabetesa u odnosu na kontrolnu grupu, ali je dugotrajno ispitivanje potrebno za donošenje definitivnog zaključka. Druge studije, sa manjim brojem ispitanika davale su protivurečne razultate. Ispitivanja efekta nikotinamida se nastavljaju u vekim duplo-slepim studijama. Pri određivanju rizičnih grupa nameće se potreba za ispitivanjem i drugih antitela pored ICA.

Ciklosporin

Prvi radovi koji su ispitivali imunoterapiju u tipu 1 dijabetesa pojavili su se početkom 80-tih godina.  Interesovanje je bilo ogromno. Najviše je ispitivan ciklosporin, za koji je pokazano da povećava učestalost remisija u novootkrivenom dijabetesa tip 1. Azatioprin i kortikosteroidi nisu pokazali značajniji efekat. Kasnija otkrića štetnog dejstva ciklosporina na bubrege su ukazala da ciklosporin ne treba koristiti u prevenciji dijabetesa tip 1. Korist od ovih studija je u tome da su pokazale da je gubitak beta ćelija uslovljen imunim procesima i da T limfociti igraju centralnu ulogu. Pokazano je i da je intenzitet destrukcije beta ćelija promenljiv.

Insulin

Insulinska terapija predstavlja antigen specifičnu imunoregulatornu terapiju. Poznato je da u IDDM postoji antiinsulinska autoimunost na nivou T limfocita.  U primarnoj prevenciji je u poslednje vreme pokazano da davanje insulina, najpre intravenski, a zatim subkutano u malim dozama, u osoba sa velikim rizikom za nastanaka dijabetesa tip 1 ( ICA, IAA, nisku prvu fazu insulinske sekrecije u toku IVGTT) odlaže nastanak dijabetesa tip 1. Najveće nacionalno istraživanje je u toku u SAD u okviru DPT studije.

Oralno dat insulin ulazi preko intestinalnog trakta izazivajući aktivnu supresiju ne utičući na ostatak imunog sistema. On nema hipoglikemiski efekat, zbog dejstva gastrične i pankreasne proteaze, ali može imati efekat u prevenciji dijabetesa tip 1. U osoba sa rizikom za nastanak dijabetesa tip 1 otpočete su velike duplo slepe kontrolisane studije, čiji se definitivni nalazi očekuju.

Perspektiva u prevenciji dijabetesa tip 1 najverovatnije leži u razvoju vakcine koja će sprečiti neželjene imune reakcije, a da pri tome nema neželjenih efekata. Ima ideja da bi to mogao biti fragment insulinskog lanca. Poboljšanjem dijagnostičkih metoda i identifikacijom osoba sa povećanim rizikom za nastanak dijabetesa tip 1, stvaraju se uslovi za pokušaje prevencije.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *